当前位置: 主页 > 公司资讯 > 健康资讯 >
因高同型半胱氨酸导致流产的相关机制及防治 2019-08-20 14:55:55 来源:万健康品 作者:万健康品 点击:
同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是一种人体内的含硫氨基酸,为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物,其本身并不参与蛋白质的合成。
 
一、Hcy与流产的发病机制
 
  近年来研究发现,高同型半胱氨酸血症(HHcy)是自然流产的高危因素。叶酸、维生素B6及维生素B12是Hcy代谢的必需辅助因子,妇女在妊娠不同时期叶酸水平较妊娠前有不同程度的降低,由此可能引起Hcy在妊娠期升高,从而产生Hcy毒性作用。
 
学者认为,血Hcy大于18μmol/L是复发性流产的危险因素。研究人员选择了20例复发性流产和20例健康妊娠孕妇,发现孕妇的血Hcy水平分别为(19.2±6.14)μmol/L和(7.85±3.31)μmol/L,且高水平Hcy和流产发生具有一定相关性。
 
由于Hcy不但影响血液系统功能,而且具有胚胎毒性,所以Hcy水平过高可导致不明原因复发性流产发生(URSA)。
 
HHcy导致反复性自然流产机制有以下几个方面:
 
1. HHcy对凝血机制的影响:一方面,Hcy可以直接损伤内皮细胞,促进平滑肌细胞的增殖,激活凝血因子V、X和XII因子,使得内皮细胞表现的凝血因子表达及活性受到凝血调节蛋白抑制,减少对凝血酶、Va和VIIIa的灭活,引起胎盘血栓栓塞,进而导致流产;另一方面,Hcy血症作为一种血栓形成剂,选择性抑制血栓调节素的表达,干扰内皮细胞相关蛋白C的调节,降低血栓形成因子VI和因子VII的活性,增加因子V的活性及增加因子Xa对凝血酶的活化作用。第三,黄华等研究表明,Hcy通过产生超氧化物及氧化物损伤血管内皮细胞,使凝血因子功能发生变化,易致血栓形成而诱发先兆流产。
 
2. 高Hcy水平能使细胞处在高氧化应激状态,引发流产;大量的动物实验证明,胚胎发育若发生氧化应激反应过多,可以通过损伤线粒体及核DNA,使得基因表达产物的功能与结构发生改变从而具有胚胎毒性作用,致使胚胎发育异常,引发流产。
 
3. 高Hcy水平可能引起绒毛膜绒毛血管化不良,造成胚胎死亡,引发流产。高浓度Hcy除了对胚胎有直接毒性外,还可以有如下影响:
 
1)可以通过自身氧化作用,产生过氧化氢、羟自由基等氧自由基,参与氧化应激反应,引起内皮细胞及内质网损伤,诱导细胞凋亡。
 
2)HHcy能够促进细胞内线粒体对钙离子内流和钙离子的释放,引起血管平滑肌细胞增殖。参与脂质过氧化,影响一氧化氮合成酶的表达,使得一氧化氮的合成减少,并促进其降解,使血管平滑肌细胞肥大及增生,管壁厚度增加以及弹力纤维退化。
 
3)HHcy可以加强低密度脂蛋白的氧化,而氧化低密度蛋白可以进一步影响凝血酶调节蛋白的活性和一氧化氮的合成,从而使得内皮功能损伤加剧。
 
4)反复性自然流产患者叶酸、维生素B12水平均与Hcy呈明显的负相关。马春艺等研究发现,复发性流产组与正常妊娠组及正常育龄妇女组血清Hcy水平比较,孕早期复发性流产组Hcy水平显著比正常妊娠组高,越早流产Hcy浓度越高。血Hcy、叶酸均与Fbg、D二聚体有关,这说明Hcy、叶酸可能是通过影响妊娠期孕妇机体凝血/纤溶功能而引起先兆流产。
 
继发性自然流产患者较原发性反复自然流产患者Hcy和D-D有增高趋势,维生素B12、叶酸有降低趋势;流产时间(早期、晚期均有所不同,Hcy、叶酸、维生素B12和D-D也呈趋势变化);随着流产次数的增多,Hcy水平逐渐升高,叶酸、维生素B12水平逐渐减低;但仅仅除≥30岁与<30岁患者Hcy水平有明显差异外,不同流产时间、流产次数和流产类型Hcy、叶酸、维生素B12和D-D水平差异不明显,可能是选择的病例数少所致,尚待进一步积累资料。
 
 HHcy与反复性自然流产有一定的相关性,作为一个高危因素,临床可以用它预测相关疾病的发生及不良妊娠结局,对于指导临床诊断和治疗有一定的意义,因此值得临床应用和推广。
 
Hcy参与了妊娠期相关疾病的发生,临床上可以通过叶酸来纠正其异常,对妊娠期疾病进行及时防治。HHcy是多因素作用的结果,对Hcy的机制研究对于降低相关围产期疾病发生率具有积极意义。但是,目前关于流产临床应用叶酸治疗剂量和疗程有待于进一步研究。
 
4. URSA有关基因多态性:近年来随着对URSA有关基因多态性的研究逐渐深入,发现叶酸代谢酶基因突变与URSA发病机制具有显著的相关性。叶酸是核酸合成所必需的原料之一,其为Hcy代谢的原料之一,也是胚胎发育过程中不可或缺的营养素。
 
 在Hcy循环中,Hcy代谢途径主要有3条:
 
1)Hcy与甜菜碱在甜菜碱-Hcy-甲基转移酶的作用下,再次发生甲基化,生成甲硫氨酸和二甲基甘氨酸。
 
2)在亚甲基四氢叶酸还原酶催化下,四氢叶酸转化为5-甲基氢叶酸,使Hcy发生甲基化,生成甲硫氨酸。
 
3)Hcy在胱硫醚合酶的作用下,生成胱硫醚。该代谢途径提示,亚甲基四化氢叶酸还原酶活性对维持Hcy水平必不可少。
 
亚甲基四氢叶酸还原酶为叶酸代谢的关键酶之一,亚甲基四氢叶酸还原酶基因位于染色体1p36,3外,该基因的第677位核苷酸发生C→T突变后,该位点的丙氨酸转化为缬氨酸,导致亚甲基四氢叶酸还原酶活性降低,5-甲基四氢叶酸生成减少,使得Hcy代谢障碍,从而引起URSA。
 
若亚甲基四氢叶酸还原酶基因第1298位核苷酸发生A→C突变,相关位点的谷氨酸转化为丙氨酸。Zhu等研究发现,亚甲基四氢叶酸还原酶基因A1298C、C677T位点多态性与URSA的发生具有一定相关性。韩红敬等对71例URSA患者亚甲基四氢叶酸还原酶基因的C677T位点多态性进行检测的结果显示,与URSA组相比,正常妊娠组亚甲基四氢叶酸还原酶基因基因C677T位点的TT等位基因水平明显减低,而CC基因型显著增高,结果说明亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T位点多态性与URSA发生具有相关性。
 
由于上述作者研究样本量较小以及其他原因,亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与URSA是否具有相关性目前尚无定论。仍需进一步研究。胡晓东等对52例URSA患者亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T、A1298C位点多态性的检测结果表明,亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T、A1298C位点多态性与URSA无显著相关性。
 
 妊娠期妇女普通缺乏叶酸,而叶酸是核苷酸甲基化及合成重要前体,其慢性缺乏与甲基化异常有关,能够导致链断裂、染色体重组改变和染色体分离异常。
 
也有研究显示,其可能的致病机制在于一方面子宫MTHFR活力缺乏,胎儿发育必需的生物组分包括DNA和蛋白质的甲基化不足。
 
另一方面,MTHFR活力缺乏导致Hcy水平升高,具有胚胎毒性,与流产的发生有关。由于胎儿和胎盘均是受精卵发育而成,并且胎盘组织提供了胎儿生长发育的外环境,故研究者认为,与外周血相比,胎盘组织中酶活力的改变与突变的关系要更可以反映胎儿组织中的真实状况。
 
李晓敏等发现MTHFR C677T突变T等位因基因频率在URSA组显著高于正常对照组,携带T等位基因的妇女比未携带T等位基因的妇女患病危险性增加,说明在我国MTHFR C677T基因突变是URSA发病的遗传风险因素。
 
在不同年龄、地区、流产时间、流产性质患者的URSA基因型分布差异无显著性。流产≥3次的患者MTHFR C677T基因型、携带T等位基因的C/T+T/T基因型频率均大于流产小于3次的患者,差异有显著性,与以色列Lssak等的结论一致,提示URSA患者流产次数越多,存在基因异常的机会越大。
 
二、对于Hcy引发的流产的预防与安全
 
1. Hcy相关流产的预防
 
 妊娠期易出现叶酸、维生素B12摄入不足,因此易造成HHcy血症并引发流产。已有研究显示:
 
1)妊娠早期对HHcy进行干预,能够有效使得Hcy水平降低,减少血栓前状态的危险因素,避免胎盘栓塞,从而减少流产的发生。
 
2)通过补充维生素类及叶酸药物降低血中Hcy水平,减少复发性流产的发生率。Leeda等通过对37例有高Hcy的孕妇补充叶酸、维生素B6后,血清Hcy水平得到明显降低。通过补充叶酸、维生素B12,经常规测定Hcy含量并进行对比,发现HHcy与复发性流产有关,通过补充叶酸及维生素类药物降低血中Hcy水平,从而减少复发性流产的发生率。
 
3)叶酸缺乏可导致胎儿神经管畸形而导致流产。
 
4)叶酸和Hcy在体内的代谢过程中,需要维生素B12的参与。理论上,维生素B12有助于增加体内活性叶酸水平,降低同型半胱氨酸水平。增补叶酸可能掩盖维生素B12缺乏的症状,使这些患者不能得到及时发现和治疗,从而使因维生素B12缺乏而导致的神经损害进行性发展,甚至加重。但这种情况只可能出现在长期、大剂量增补叶酸且维生素B12缺乏的个体。由于维生素B12缺乏多见于老年人和严格素食人群。因而对短期增补叶酸的育龄妇女造成危害的可能性极小,或者可以选用优利叶活性叶酸,不会掩盖维生素B12的缺乏症状。
 
2. 大剂量服用叶酸的安全性
 
有研究人员为25名复发性流产(3—5次)伴高同型半胱氨酸血症,并携带MTHFR基因TT纯合突变的妇女每日服用15mg叶酸及750 mg维生素B6。1个月后,大多数妇女的血液同型半胱氨酸浓度降至正常。同型半胱氨酸浓度降至正常后的3个月内,22名妇女怀孕。妊娠满3个月后,改服每日 5 mg叶酸,并停用维生素B6。其中2名妇女在妊娠 8~16周流产,其余20名妇女怀孕至分娩。共发生 4例早产,其中2例非重度宫内发育迟缓。未发现母亲和胎儿其他不良反应。因此,孕前及孕早期每日服用5 mg叶酸对具有高危因素的妇女是安全的。
 
三、补充叶酸
 
对每名备孕或孕早期妇女,应采集夫妻双方的疾病史、生育史、家族史、饮食情况、药物服用情况、行为习惯等信息,并进行必要的体格检查和实验室检查。根据以下情况,提出妇女增补叶酸的建议。叶酸即维生素B9,一种水溶性维生素,是米切尔1941年从菠菜叶中提取纯化的,因而称为叶酸:
 
1. 无高危因素的妇女:在孕前保健(孕前3个月)中,补充叶酸0.4~0.8mg/d,或含叶酸的复合维生素。在产前检查中,首次产前检查(妊娠6~13周+6), 继续补充叶酸0.4~0.8mg/d至孕3个月,有条件者可继续服用含叶酸的复合维生素或者第四代优利叶活性叶酸;在高龄孕妇的孕期保健中,应规范补充叶酸或含叶酸的复合维生素;
 
2. 有神经管缺陷生育史的妇女:建议从可能怀孕或孕前至少1个月开始,每日增补4 mg叶酸或医生建议量的第四代优利叶活性叶酸,直至妊娠满3个月(IA)。没有4 mg而有 5 mg叶酸剂型,亦可每日增补5 mg叶酸。
 
3. 夫妻一方患神经管缺陷或男方既往有神经管缺陷生育史的妇女:建议从可能怀孕或孕前至少 1个月开始,每日增补4 mg叶酸或医生建议量的第四代优利叶活性叶酸,直至妊娠满3个月(II一2A)。没有4 mg而有5 mg叶酸剂型,亦可每日增补5 mg叶酸。
 
4. 患先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷,或有上述缺陷家族史,或一、二级直系亲属中有神经管缺陷生育史的妇女:建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始,每日增补 0.8~1.0 mg叶酸或医生建议量的第四代优利叶活性叶酸,直至妊娠满3个月(II一2A)。
 
5. 患糖尿病、肥胖或癫痫的妇女:建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始,每日增补0.8~1.0 mg叶酸或医生建议量的第四代优利叶活性叶酸,直至妊娠满3个月(II一2A)。
 
6. 正在服用增加胎儿神经管缺陷风险药物的妇女:正在服用卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑米 酮、苯巴比妥、二甲双胍、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、考来烯胺等药物的妇女,建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始,每日增补0.8~1.0 mg叶酸或医生建议量的第四代优利叶活性叶酸,直至妊娠满3个月(II一2A)。
 
7. 患胃肠道吸收不良性疾病的妇女:建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始,每日增补0.8— 1.0 mg叶酸或医生建议量的第四代优利叶活性叶酸,直至妊娠满3个月(II一2A)。
 
 个性化增补,妇女如有以下情况,可酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间:
 ①居住在北方,尤其北方农村;
 ②饮食中新鲜蔬菜和水果食用量小;
 ③血液叶酸水平低;
 ④MTHFR 677位点TT基因型;
 ⑤备孕时间短。
 对于HHcy妇女,建议每日增补至少5 mg叶酸,但是近些年的研究发现,大量服用普通的叶酸会导致掩盖维生素B12缺乏的症状,而且还会产生未代谢叶酸,存在潜在危害,选择第四代优利叶活性叶酸将不会存在以上问题,因为优利叶活性叶酸具有生物活性,人体直接吸收,不存在吸收障碍或者效率低下。增补叶酸直至血液Hcy水平降至正常后再考虑受孕,且持续每日增补5 mg叶酸或建议量的优利叶活性叶酸,直至妊娠满3个月(II一3A)。在建议增补叶酸的同时,应告知妇女多食用富含叶酸的食物,如绿叶蔬菜和新鲜水果;同时,养成健康的生活方式,保持合理体重,采取综合措施,降低胎儿神经管缺陷的风险(II一2A)。
 
引自
《同型半胱酸与妊娠相关疾病和胎儿出生缺陷基础及临床》
《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)》
《孕前和孕期保健指南(2018)》
内容源自网络,如有侵权,联系删除;相关健康意见仅供参考,请始终以听取医生的建议

当前文章标签

#同型半胱氨酸 #流产

免责声明:本站所有内容大部分取自互联网,文字部分由万健康品原创或编辑,如无意中侵犯了某个媒体或个人的知识产权,请来信或来电告之,本网站将立即删除。内容大多涉及健康领域,不应被视为针对任何个别 情况的特定诊断或治疗计划。使用本网站信息不会形成医患关系。对于您自己的健康或他人健康方面的任何问题或疑问,请始终寻求医生的直接建议。


推荐产品
产品服务

优利畅益生菌复合粉(活菌型)固体饮料 盒装

产品服务

优利叶unifolate最新5-甲基四氢叶酸活性叶酸

推荐内容
健康资讯

日本富二代的伟大蓝图:我想生1000个小孩!

2018-03-05

健康资讯

叶酸服用剂量

2019-07-24

健康资讯

MTHFR基因突变的一些症状

2019-01-08

健康资讯

如何正确的选用叶酸

2018-10-25

健康资讯

服用益生菌的作用,对健康有何影响

2019-05-24

热点内容