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导致早产、自然流产、胎停等不良妊娠结局与叶酸代谢的因素及治疗方法 2019-04-01 18:01:48 来源:万健康品 作者:万健康品 点击:
受多方面因素影响,近年来孕妇不良妊娠结局发生率呈逐渐增加趋势 [1],我国的不良妊娠结局发生率较高,占妊娠总数的 5%~20%[2]。不良妊娠结局的发生机制较为复杂,推测可能与现代社会恶劣环境、生活方式及饮食结构改变有关 [3-4]

不良妊娠结局包括异位妊娠、自然流产、胚胎停育、出生缺陷、早产、死胎和足月低体质量新生儿等。它已成为我国社会和公共卫生的较严重问题之一,确切病因迄今未明,较多研究者认为是环境和遗传两因素相互作用导致的结果。近年来,随着分子生物技术飞速发展,与叶酸代谢有关的 5,10- 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)其基因突变与自然流产,胎儿先天畸形,心血管疾病的关系得到越来越多的关注 [5]

叶酸代谢障碍与高同型半胱氨酸血症

目前很多学者都将焦点集中在影响叶酸及同型半胱氨酸的代谢、转运的基因上。参与叶酸代谢通路的酶包括MTHFR、MTRR、RFC-1 和 MTR 等,在叶酸代谢过程中,这些酶系基因的等位点变异可能导致叶酸代谢障碍 [6]和高同型半胱氨酸血症。大量报告表明,同型半胱氨酸水平升高是许多与妊娠相关疾病的独立风险因素。

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注 :RFC-1, 还原型叶酸载体 ;MTHFR, 亚甲基四氢叶酸还原酶 ;MTRR, 蛋氨酸合成酶还原酶 ;MTR,蛋氨酸合成酶 ;SAM ,S腺苷甲硫氨酸 ;SAH, S腺苷同型半胱氨酸

叶酸代谢障碍

叶酸是人体所必须的营养物质,对神经系统的发育有重要影响。人体内不能合成叶酸,需从食物中获取。而食物中的叶酸并不能被直接利用,需以 PFC-1 为载体吸收入细胞,在肝脏经二氢叶酸还原酶作用下生成具有活性的四氢叶酸酯。后者作为一碳单位的载体,参与 DNA 的合成和同型半胱氨酸的再甲基化。MTHFR的活性正常是维持血浆同型半胱氨酸正常浓度的重要因素。

叶酸代谢过程包括两个主要分支: 核苷酸生物合成和甲基化反应,其代谢障碍可引起异常的 DNA 合成和 DNA 甲基化。叶酸、蛋氨酸、VitB2、VitB6 和 VitB12 是叶酸代谢过程中的主要营养素,而 MTHFR、MTR、MTRR等是叶酸代谢过程中的关键酶。这些营养素或代谢酶活性发生变化,都可能影响叶酸代谢过程,破坏核苷酸生物合成和甲基化反应之间的平衡,从而影响基因组的稳定性以及癌基因和肿瘤抑制基因的表达,参与出生缺陷和不良妊娠的发生,已经发现MTHFR 基因有近 20 种突变,MTHFR 基因最常见的突变主要有 677C>T( 导致缬氨酸被丙氨酸代替) 和 1298 A>G( 导致谷氨酸被丙氨酸代替),可以引起酶活性降低。

MTHFR基因 C667T 基因的CT杂合型突变可使酶的活性下降35%,TT纯合型突变更可使酶的活性下降70%,这一基因多态性影响叶酸的正常代谢,进而引起DNA低甲基化,干扰DNA合成和DNA损伤修复,造成DNA链断裂、染色体重组改变和分离异常。孕妇对叶酸的需求量为正常人 的2~3倍,一旦MTHFR基因发生风险突变而导致其对叶酸的利用能力降低,容易导致胎儿神经管畸形及唇腭裂、唐氏综合征,以及自发性流产、胎儿宫内发育迟缓、早产及新生儿低出生体质量等叶酸代谢相关的疾病发生风险增高[7]

同型半胱氨酸

同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是人体内蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的中间产物,主要来源于蛋氨酸的去甲基反应。同型半胱氨酸是人体必需氨基酸之一,含量甚微。有再甲基化和分解两种代谢途径,过程中需要维生素 B6 及 B12 等的参与 [8]

妊娠期高同型半胱氨酸可从多个方面改变血液的凝血状态,从而导致胎盘微血栓形成,这种血栓形成倾向和胎盘血管的病理状态是造成胚胎异常的重要原因之一 [910]。血浆同型半胱氨酸水平的异常增高对胚胎将产生直接毒性作用,还能够刺激自由基的释放,加速低密度脂蛋白氧化,损害血管内皮细胞,进而诱导释放多种凝血因子,损伤绒毛血管功能,诱发胎盘动静脉微血栓的形成、蜕膜血管坏死,造成胎盘的供氧及供血不足而发生流产 [11]。另外,高同型半胱氨酸可影响 DNA 的甲基化,导致胚胎生长发育减慢甚至停止,是复发性流产易感性因素之一。

导致血浆 Hcy 水平增高的原因有很多种,有遗传因素、环境因素以及遗传因素与环境因素的相互作用。从一方面来说,叶酸、维生素 B12 等的缺乏会导致血浆 Hcy 水平上升;从另一方面来说,Hcy 代谢通路中的一些关键的基因酶的遗传性改变,会使其相应的酶蛋白发生改变,从而引起血浆 Hcy水平的变化。MTHFR 作为亚甲基四氢叶酸还原酶基因编码 Hcy 代谢通路中的关键酶,其基因的 C677T 单核苷酸多态性位点的 C677T 等位基因的突变能导致氨基酸残基的改变,从而也能引起高血浆 Hcy 水平的变化[12]

活性叶酸对不良妊娠的治疗效果

研究发现,孕妇妊娠期及时的叶酸、维生素 B12补充可对 HCY 水平进行有效调控,从而减少 HCY 对血管的毒副反应,降低不良妊娠事件发生率 [13]。MTHFR 基因的 C677T 等位基因的突变可引起高血浆 Hcy 水平,从而导致不良妊娠结局的发生;通过妊娠早中期口服高于常规推荐剂量的叶酸,可以有效降低血浆 Hcy 水平,从而降低不良妊娠结局的发生率[12]。不过相比较而言,选用优利叶活性叶酸能达到更好的效果,也有相关实验证明活性叶酸的治疗效果明显优于普通叶酸,如下图。

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对存在不良妊娠史患者的治疗中,活性叶酸的再次妊娠率较普通叶酸高,且再次妊娠的正常 妊娠数显著高于普通叶酸组 (P<0.05),说明针对此类患者,活性叶酸的疗效优于普通叶酸。进一步对正常妊娠的患者进行叶酸基因多态性分析发现,对于存在 C677T和 A1289C位点突变的患者,活性叶酸的疗效明显,但在未存在突变的患者中,活性叶酸与普通叶酸的治疗疗效未见显著性差异 (P>0.05)。由此可见叶酸代谢基因 C677T和  A1289C位点突变可能与女性不良妊娠相关,且对于该位点突变的患者,活性叶酸治疗有效[7]
 
参考文献
[1]王榀华 , 王烈宏 . 孕妇血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素 B12 水平的变化及其临床意义研究 [J]. 中国妇幼保健 ,2016,31(7):1400-1402.
[2]黄莉,张莉,李洪艳,等.孕产妇不良妊娠结局危险因素的巢式病例对照研究[J].中国现代医学杂志,2015,25(9):106-109
[3]刘妍 , 谭婧玉 , 佟周 , 等 . 孕妇血清中同型半胱氨酸、叶酸、维生素 B12 的表达及临床价值分析 [J]. 中国妇幼保健 ,2016,31(13):2616-2618.
[4]李娜 . 新生儿缺氧缺血性脑病临床分度与血清同型半胱氨酸、叶酸及维生素 B12 水平变化的临床研究 [J]. 天津医药 ,2016,44(7):895-897
[5]史淑琼,等 . 佛山地区叶酸利用能力与不良妊娠结局相关性的研究 [J]. 中国优生与遗传杂志,2017,25(11):84-85
[6]张学慧,刘丽 . 原因不明复发性流产易感基因单核苷酸多态性研究进展 [J]. 中国计划生育学杂志,2014,22(2):130-134
[7]梅 瑾,王 昊,卢 莎,张艳珍,陈益明,张 闻,殷一旋,毛爱芬.活性叶酸对不良妊娠治疗效果研究[j].中国妇幼健康研究,2017,28(12):1659-1661
[8]庄微,蔡晓敏,张启高 . 高同型半胱氨酸血症与心血管疾病相关性研究进展 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志,2014,28(05):433-435
[9]Husemoen LL,Skaaby T,Jørgensen T,et al. MTHFR C677T genotype and cardiovascular risk in a general population without mandatory folic acid fortification[J].European Journal of Nutrition,2014,53(7):1549-1559
[10]董燕燕,陈光亮 . 高同型半胱氨酸血症危害及致病机制研究进展 [J]. 中国药理学通报,2014,30(09):1205-1208
[11]张苑华,何淑贞 . HCY(同型半胱氨酸)与复发性流产的关系研究 [J]. 当代医学,2014,20(04):50-51
[12]张婷,欧阳晓红.探讨不同剂量叶酸治疗高同型半胱氨酸血症对妊娠结局的影响[J].智慧健康.2018,9-4(27):5-6
[13]李志杰.孕妇血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素 B12 水平的变化研究[J].智慧健康,2018,12-4(34):139-140

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#同型半胱氨酸 #流产 #叶酸 #活性叶酸

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